MICOT 丨 揭开多靶点生物创新药天价交易的面纱
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揭开多特异性药物天价交易的面纱
2024年10月29日，国际制药巨头葛兰素史克宣布以60亿人民币（3亿美元预付款+5.5亿美元里程碑付款）引进成都恩沐生物的靶向CD3/CD19/CD20三特异性抗体药物CMG1A46。11月7日，南京维立志博以6.14亿美元NewCo形式授予Oblenio在全球范围内开发、制造和商业化靶向CD19/BCMA/CD3三特异性抗体LBL-051的独家选择权。近期多款国产多特异性药物为何频频卖出如此“天价”？多特异性药物又能解决哪些未满足的临床需求？让我们掀开多特异性药物的面纱。
图1 典型3靶抗体多特异性药物，用于肿瘤治疗作用机制。
多特异性药物治疗理念
按照单靶点药物“一种疾病， 一个靶点， 一种治疗药物”的常规模式， 当疾病的一条通路被抑制时， 机体可能会激活另一条相关途径，以维持疾病的稳定。因此，对于由复杂网络和环节调控的复杂病因的疾病，如心脑血管疾病、代谢性疾病、中枢神经系统疾病、免疫性疾病等，干预其中一个靶点或环节往往不能改变疾病的整体状态，单靶点药物常常难以达到治疗的目的，多药联用又可能引起复杂的药物－药物相互作用，甚至带来更多的不良反应。
2004年Morphy等为药物发现提供了一种全新的思路:多靶点药物治疗（multi-target therapeutics）, 从此多特异性药物研究与发展进入了一个全新时期。2020年Raymond J. Deshaies教授在Nature上撰文简述了现代制药业的发展历程，指出我们正处于以多特异性药物为代表，生物医药第4次变革浪潮的初始阶段，以预见在不久的将来，我们将看到大量的多特异性药物的诞生。
图2. 现代制药工业的4波变革浪潮
第一波：药物分子明确，靶点未知
第二波：药物分子与均靶点明确
第三波：生物药物。第四波：多特异性药物
相比于单靶点药物, 多特异性药物可以作用于在疾病发生发展中具有内在联系的多个靶点, 即使其针对单一靶点的活性相比于单靶点药物可能有所降低, 但由于多靶点调节所产生的协同作用, 使其总效应大于单个效应的总和，从而产生更好的疗效和更低的不良反应。因此，研发一种能够同时作用于复杂疾病多个靶点的药物成为未被满足的临床需求。
作为土生土长的中国人，对传统中药绝不陌生，也知晓中药对于多种慢病的治疗和调理有其独特之处。我们可以简单的理解多靶点单分子药物就是物质基础清楚、作用机制明确的“中药”，更容易实现在质量可控，对于复杂疾病的复杂病因可以“多管齐下”，同时通过各靶点间的平衡设计可以达到类似中药的“君、臣、佐、史”协调治疗作用，降低不良反应，同时提高用药的便利性。作为多特异性药物的典型代表，多功能肽类药物可同时作用于疾病中有内在联系的多个靶点、产生协同效应，有望实现更好的有效性和安全性。多肽药物与生物制剂 (如抗体与治疗性蛋白) 相比，有相似的作用模式，但多肽的免疫原性更低，同时由于可以化学合成，其生产成本也较低。与小分子药物相比，多肽的分子量较大，代谢途径相对简单、可以更有效地抑制蛋白与蛋白相互作用 (PPI)，选择性和特异性更高，副作用更低。
近年来，我国肥胖和心脑血管疾病等慢性病发病率总体呈上升趋势，慢性病死亡人数占居民总死亡的比例超过80%，慢性病成因复杂，甚至需要终身用药，因此在保证药物疗效的同时，更迫切期望有更好的安全性和用药依从性，多靶点生物创新药（多肽、抗体、多肽抗体偶联物或多肽融合蛋白类药物等）正好能满足这些未满足的临床需求，势必会在慢病领域大放异彩。
下面以代谢领域为例，谈一谈多特异性药物在代谢病领域应用。
肥胖（Obesity）不仅是目前常见的代谢性疾病，也是众多代谢性疾病的诱因。肥胖的并发症包括血脂异常、高尿酸血症、脂肪肝、高血压、糖尿病或其他心脑血管疾病等，肥胖对人体生活质量和生存率产生较大的威胁。从流行病学数据来看，当前全球肥胖发展趋势严峻。2023年3月，世界肥胖联盟发布2023版《世界肥胖地图》，预测到2035年全球将有超过40亿人肥胖或超重，占全球人口的51%[1]。
图3 典型多靶多肽生物药，用于代谢领域治疗的作用机制
随着GLP-1类药物的研发进展，减重药物进入“井喷”时期，已然从单靶→双靶→多靶迈进，激动多重受体、探索更大给药剂量，也让减重率的纪录不断刷新。但直到现在，开发实现体重正常化以及具备适当的耐受性和安全性的长期药物治疗仍然面临无法克服的挑战。不可忽视的是，目前以 GLP-1 为基础的减重药物最常见的主诉是胃肠道副作用，包括恶心、腹泻、呕吐和便秘，如JAMA报道司美格鲁肽（2.4 mg）组胃肠道不良事件报告率高达84.1%，其常见不良反应包括恶心、腹泻、呕吐、便秘、腹痛、腹胀、头晕、头痛、消化不良、低血糖、胃肠炎和胃食管反流病等；目前已上市双靶点GLP-1类药物替尔泊肽仍未能解决胃肠道不良反应的问题。因此，开发一个无胃肠道不良反应，同时改善肥胖并发症，可使肝、肾、心脑血管更多获益、减重不减肌的减重药物是未被满足的临床需求。
基于未满足的临床需求，陕西麦科奥特科技有限公司在病因复杂的代谢性疾病、心血管疾病等慢病领域布局多款双/多功能肽类药物，将为患者提供更多的用药选择。
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